Этиология

Заболевание новорожденных, обозначавшееся раньше термином «фе­тальный эритробластоз», а в настоящее время известное под названием «гемолитическая болезнь новорожденных», было описано еще в ХІХстоле- тии, вначале Булем (1861), затем Винкелем (Winckel, 1879).

Последующие исследования показали, что гемолитическая болезнь новорожденных может проявляться в виде трех клинических форм: общей водянки, тяжелой желтухи и анемии (без отеков и желтухи). В основе всех этих форм болезни, несмотря на их внешнее различие, лежит внутрисосу­дистый гемолиз эритроцитов, приводящий к более или менее выраженной анемии.

Этиология заболевания долгое время оставалась Невыясненной. Некоторые авторы считали, что «фетальный эритробластоз» возникает на почве заболеваний беременной женщины, таких, как сифилис, нефрит, поражение печени; другие связывали заболевание с ранним инфицирова­нием ребенка, с нарушением гормонального равновесия.

В конце 40-х годов нашего столетия было высказано предположение, что в основе «фетального эритробластоза» лежит, по-видимому, иммуни­зация беременной женщины каким-то антигеном ее плода [Дарроу (Darrow); В. Н. Краинская-Игнатова; Левин и Стетсон (Levine, Stetson)]. Однако точно этиология заболевания была установлена лишь после откры­тия Ландштейнером и Винером (Landsteiner, Wiener) в 1940 г. нового анти­гена крови — резус-фактора. Оказалось, что резус-антиген содержится в эритроцитах у большинства людей — у 83—87%; у 17—13% людей этого антигена в крови не имеется.

У людей, кровь которых не содержит резус-фактора, введение резус- положительных эритроцитов может вызвать иммунизацию с образованием специфических резус-антител.

Изучение значения различных антигенов крови в этиологии гемолити­ческой болезни новорожденных показало, что 90—93% всех случаев этой болезни связаны с несоответствием крови матери и плода по резус-фактору, в более редких случаях (7—10%) причиной болезни может быть несоответ­ствие других антигенов крови, в частности групповых факторов системы ABO. Механизм развития болезни в этих случаях такой же, как и при ре- зус-несовместимости.

Иммунизация беременной женщины с резусотрицательной кровью резус-фактором плода может происходить при поступлении в ее кровь очень незначительного количества антигенного вещества, т. е. эритроци­тов плода, которые могут проникать и через неповрежденную плаценту, при этом большое значение имеет повторность поступления антигена на протяжении беременности (Левин). Процесс иммунизации может начаться лишь с момента дифференциации резус-антигена в эритроцитах плода, что соответствует примерно III—IV месяцу внутриутробного развития и сов­падает с началом кроветворения в печени и поступлением в перифери­ческую кровь плода безъядерных форм эритроцитов (Левин, В. А. Струков).

Резус-антитела в крови иммунизированной беременной женщины на­чинают обнаруживаться с V месяца беременности (Потель).

Таблица 30

Судьба детей у женщин, сенсибилизированных к резус-фактору

Некоторые свойства резус-фактора и резус-антител. Резус-антиген локализуется исключительно в эритроцитах, в их липоидопротеиновой части, и лишь в очень незначительных количествах был обнаружен в пе­чени, поджелудочной железе, почках и надпочечниках, в слюне, желудоч­ном соке. Он не связан с агглютиногенами ABO и передается по наследству независимо от группы крови.

Вскоре после открытия резус-фактора крови удалось выделить раз­личные его типы, основными из которых являются Rh₀, Rh₁ и Rhj₁ (по Винеру) или D₁ChE (по Фишеру). Наибольшее практическое значение имеет тип Rh₀, так как он обладает более сильным антигенным действием.

Каждый тип резус-фактора при введении его в кровь человека, не содержащую данного типа, может вызывать иммунизацию.

Показателем сенсибилизации является наличие в сыворотке крови резус-антител. Различают два основных вида этих антител: агглю­тинирующие и блокирующие. Первые, агглютинирующие, называют еще солевыми, так как их действие проявляется в солевом физио­логическом растворе, а также ранними, бивалентными, полными, термо­лабильными. Они имеют большой молекулярный вес (около 930 000) и с трудом проникают через плаценту. Попадая в кровь плода, они вызы­вают агглютинацию его резусположительных эритроцитов.

Блокирующие антитела, открытые Винером и Рейсом, проявляют дей­ствие только в белковой среде, и поэтому их называют альбуминовыми, а кроме того, обволакивающими, поздними, моновалентными, неполными, термостабильными, гипериммунными. Вследствие малого молекулярного веса (150 000) они легко проходят через плаценту и имеют большее значе­ние в генезе гемолитической болезни, чем агглютинирующие антитела. Блокирующие антитела не обладают способностью вызывать непосред­ственно агглютинацию резусположительных эритроцитов, они только блокируют, обволакивают эти эритроциты, т. е. связываются с резус- антигеном. Склеивание эритроцитов, блокированных антителами, проис­ходит лишь в среде, содержащей высокомолекулярные белковые соедине­ния — конглютинин или протеин. Эта реакция в отличие от агглютина­ции получила название конглютинации (Винер).

Частота гемолитической болезни и ее значение в перинатальной смертности. Приводимые в литературе данные о частоте гемолитической болезни довольно разноречивы.

Отмечено, что большинство женщин с резусотрицательной кровью оказываются не чувствительными к резус-антигену и во время беременно­сти резусположительным плодом у них не возникает иммунизации.

Исчисление частоты гемолитической болезни разными авторами ведет­ся по-разному: к числу беременностей, к числу родов, к числу новорож­денных, что затрудняет возможность сравнения данных. Так, Лейне и Беккер (Leyns, Bakker) считают, что состояние сенсибилизации к резус- фактору встречается у 1% беременных женщин; по данным Джеверта(1а- vert), один случай гемолитической болезни приходится на 438 беремен­ностей; по данным Пикле (Pickles) — один случай на 231 беременность.

По отношению к числу родов частота гемолитической болезни колеб­лется от 1 : 400 до 1 : 150. Так, И. А. Штерн и А. М. Королева приводят цифры 1 : 473; Филпот, Латур, ван Дорссер (Philpott, Latour, van Dors- ser) — 1 : 404; Хельман и Восбуг (Hellman, Vosburgh)—1 : 348; Л. В. Ти­мошенко—1 : 250—300, Поттер — 1 : 250, Гассер (Gasser) — 1 : 200—300, Валлерштейн (Wallerstein) — 1 : 200, Дайменд (Diamond) — 1 : 150.

По наблюдениям Бесси, из 300 новорожденных один ребенок имеет признаки гемолитической болезни.

В Институте акушерства и гинекологии АМН СССР частота гемоли­тической болезни среди новорожденных, родившихся живыми, колеблется по годам от 0,2 до 2% (табл. 31).

Таблица 31

Частота гемолитической болезни новорожденных в Институте акушерства и гинекологии АМН СССР в процентах

Разноречивые данные о частоте гемолитической болезни новорожден­ных можно объяснить большей или меньшей точностью регистрации всех случаев заболевания, тяжелых и легких.

Значение гемолитической болезни в перинатальной смертности отно­сительно невелико и составляет от 4 до 8% [по данным Шварца и Левина (Schwartz, Levine), от 4,2 до 8,2%; Эванса и Смита (Evans, Smith) — 6%, Поттер — 6,1 %]. Пикле указывает, что, по американской статистике, гемолитическая болезнь является причиной 9,5% всех мертворождений и 5,5% смертности новорожденных. Джеверт считает, что смертность от гемолитической болезни составляет 3,2% из общей смертности новорож­денных. По данным ленинградских родовспомогательных учреждений, гемолитическая болезнь составляет 4—5% всей смертности новорожден­ных; Г. Г. Геворкян приводит цифру 6,25%, что к общему числу родов составляет 0,34%.

Некоторые вопросы патогенеза

Хотя патогенез гемолитической болезни новорожденных в общих чертах установлен, но некоторые его стороны остаются еще не вполне ясными.

Так, например, многие авторы отмечают, что не всегда имеется пря­мая зависимость между степенью сенсибилизации матери и тяжестью гемо­литической болезни ребенка. В ряде случаев при низком титре антител и даже при отсутствии выявляемых обычными способами антител в крови матери у ребенка может иметься тяжелое заболевание [Винер, Кайзер (Kayser), Бесси, Резенд (Bezende), Швенцер (Schwenzer), Пикле, Т. Г. Со­ловьева, Г. П. Полякова]. В табл. 32 приводятся данные о частоте выявле­ния резус-антител в крови сенсибилизированных женщин, у новорожден­ных которых имелась гемолитическая болезнь.

Некоторые авторы полагают, что отсутствие в ряде случаев паралле­лизма между титром антител, агглютинирующих и блокирующих, и тя­жестью гемолитической болезни можно объяснить наличием других ви­дов резус-антител — криптоагглютиноидов. На эту возможность указы­вает В. Н. Краинская-Игнатова.

В генезе гемолитической болезни наряду со степенью сенсибилизации матери су­щественную роль, по-види­мому, играют индивидуаль­ные особенности организма плода и новорожденного. Об этом, в частности, говорит тот факт, что у однояйцевых дво­ен можно наблюдать различ­ные по тяжести и клинике формы гемолитической болез­ни (Кайзер).

Таблица 32

Частота выявления антител в крови матерей

До сего времени остается не выясненным также и дру­гой вопрос: почему в боль­шинстве случаев гемолитиче­ская болезнь развивается бурно лишь после рождения ребенка. На этот счет в литературе имеются различные мнения. Левин, Рашке объясняют быстрое развитие болезни в первые дни жизни тем, что во время родов при нарушении целости сосудов плаценты кровь плода наводняется резус- антителами, поступающими из крови матери, что ведет к усиленному ге­молизу эритроцитов новорожденного. Винер видит причину в быстром по­вышении в первые 2—3 дня жизни конглютинационной способности крови, что при наличии блокирования эритроцитов ребенка резус-антителами вызывает их склеивание и гемолиз. Полячек полагает, что устранение защитного действия матки и плаценты, которое выражается в частичной нейтрализации резус-антител и удалении из крови плода продуктов ге­молиза эритроцитов, создает благоприятные условия для развития болез­ни после рождения, тем более что печень ребенка еще не справляется с выведением продуктов распада эритроцитов.

В последние годы все больше вырисовывается роль печени в генезе тяжелых форм гемолитической болезни. Данные, полученные в Институте акушерства и гинекологии АМН СССР, свидетельствуют о том, что разви­тие и течение желтушных форм болезни определяются не столько интен­сивностью гемолиза, сколько состоянием экскреторной желчевыделитель­ной функции печени новорожденного (Н. Л. Василевская, М. Г. Кистинг, Е. М. Тыминская). Известно, что билирубин представляет дериват гемо­глобина. Образование билирубина из гемоглобина происходит в ретикуло­эндотелиальной системе, особенно в ретикуло-эндотелиальных клетках печени — купферовских клетках. Билирубин, образовавшийся в ретикуло­эндотелиальных клетках, дает непрямую диазореакцию, он нераство­рим в воде и не может выводиться с мочой — «непрямой» билирубин. Да­лее этот свободный билирубин сыворотки соединяется в печеночных клет­ках с глюкуроновой кислотой и таким путем превращается в «прямой» билирубин, хорошо растворимый в воде и легко выделяемый с мочой. Про­цесс превращения «непрямого» билирубина в «прямой» совершается при участии энзима — глюкуронил-трансферазы,— содержащегося в микросо­мах клеток печени. Таким образом, «прямой» билирубин, выделяемый пе­ченочными клетками в начальные отделы желчных протоков, представляет собой билирубин-диглюкуронид. Следовательно, экскреция билирубина печенью включает две фазы: в первой имеет место химическое превраще­ние «непрямого» билирубина в «прямой» путем конъюгации с глюкуроно-

вой кислотой; во второй — собственно экскреция конъюгированного били­рубина как продукта отброса [Биллинг и Лейт (Billing, Lathe)]. Если нарушается конъюгационная функция печеночных клеток, то концентра­ция «непрямого» билирубина в крови повышается и возникает гемолити­ческая желтуха.                                                                              .

Рис. 268. Схема развития icterus gravis (no Davidsohn).

Установлено, что у новорожденных детей способность печени к конъю­гации билирубина, т. е. соединения его с глюкуроновой кислотой, очень низка, по-видимому, в связи с недостаточным развитием энзиматической системы, т. е. трансферазной активности. Этим в настоящее время объяс­няют возникновение физиологической желтухи.

Высокая концентрация «непрямого» билирубина в крови оказывает токсическое действие также и на клетки печени, в результате чего проис­ходит нарушение их экскреторной функции, т. е. выделения конъюгиро­ванного билирубина в желчные протоки. В крови при этом появляется «прямой» билирубин. При тяжелом течении гемолитической болезни мо­жет иметь место нарушение обоих компонентов обмена билирубина: конъю­гации с глюкуроновой кислотой и экскреции из печени [Ирсова, Ирса, Яновский (Jirsova, Jirsa, Janovsky)].

Схему развития патологического процесса при тяжелой желтушной форме болезни приводит Давидсон (Davidsohn). Из этой схемы ясно видно значение печени в развитии icterus grawis neonatorum (рис. 268).