ГОРМОНАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ АМЕНОРЕИ

Аменорея — симптом многих органических поражений и функциональ­ных расстройств, приводящих к более или менее глубокому подавлению гормональной деятельности яичника.

В связи с этим понятно, что терапия аменореи не может быть шаблон­ной н в основном должна быть направлена на устранение причины, вы­звавшей прекращение менструальной функции.

Выявление причины возникновения аменореи требует, помимо обыч­ного гинекологического исследования, применения дополнительных, спе­циальных диагностических методов. К ним относятся рентгенография области турецкого седла, грудной клетки, определение основного и угле­водного обмена, осмотр глазного дна.

При гирсутизме необходимо проверить гормональную функцию над­почечника, исключить гормонально-активные опухоли яичника.

При аменорее после аборта и родов следует произвести зондирование полости матки с целью выяснения проходимости шеечного канала. Наконец, для определения гормональной деятельности яичника необходимы гисто­логическое исследование соскоба слизистой оболочки тела матки, цитоло­гическая реакция влагалищного содержимого, наблюдение за «симптомом зрачка» и ректальной температурой и при возможности количественное определение гормонов и их метаболитов в моче.

Подобным тщательным и всесторонним обследованием женщины исклю­чают те многие заболевания, приводящие к аменорее, которые не требуют лечения гормонами. К ним относятся общие инфекции, истощающие заболе­вания (туберкулез, малярия), анемия, злокачественные заболевания (рак), опухоли мозга, гипофиза, коры надпочечников, гормонопродуцирующие опухоли яичников, туберкулез эндометрия, грубое удаление эндометрия (при выскабливании слизистой оболочки матки) и др.

Некоторые заболевания эндокринных желез (акромегалия, болезнь Иценко — Кушинга, диабет, гиперплазия коры надпочечника, гипо- и гипертиреозы) также могут привести к аменорее.

При правильной постановке диагноза и излечении основного заболе­вания менструальная функция часто восстанавливается.

В некоторых случаях одно устранение причины, вызвавшей нарушение цикла, не приводит к излечению, гормональная деятельность половых желез остается неполноценной.

Нередко больные обращаются к врачу, когда неблагоприятных факто­ров, повлиявших на функцию яичников, уже нет, а остались только послед­ствия. В этих случаях следует попытаться восстановить менструальный цикл с помощью половых гормонов.

В зависимости от времени и глубины поражения функции половых желез меняются как цели и методы терапии, так и прогноз в отношении излечения. Исходя из этого, можно разделить больных, страдающих аме­нореей, на четыре группы с определенными, характерными для каждой группы клиническими данными.

Первую группу больных составляют женщины с первичной аменореей, глубоким недоразвитием половых органов и вторичных половых признаков. У этих больных неблагоприятные факторы, подавившие пра­вильную гормональную функцию половых желез, действовали до периода полового созревания.

Главным очагом поражения может быть как диэнцефало-гипофизар- ная система, так и яичник, но между ними существует такая тесная взаи­мозависимость, что отграничение их роли в возникновении нарушения менструальной функции иногда крайне затруднительно.

Помимо отсутствия менструаций такие больные часто жалуются на плохое самочувствие, головные боли, понижение работоспособности. У них могут появляться ангионевротические симптомы, приливы жара к лицу, потливость (чаще при первичном поражении яичников, когда выход гонадотропных гормонов увеличен).

При лечении таких больных со значительной гормональной недоста­точностью необходимо прежде всего создать условия, способствующие развитию половых органов и вторичных половых признаков. Введенные извне эстрогенные гормоны должны действовать на организм длительно и равномерно.

В настоящее время применяют ряд гормональных препаратов, отве­чающих указанному требованию: 1) стерильные таблетки гормонов для подсадки в подкожножировую клетчатку живота (эстрадиол по 15—20 мг в таблетке, диэтилстильбэстрол по 20 мг в таблетке); 2) водные взвеси кристаллов гормона; 3) димэстрол (0,6% масляный раствор диметилового эфира диэтилстильбэстрола) (в ампулах по 2 мл).

Гормональные таблетки для подсадки, введенные в подкожножиро­вую клетчатку, образуют депо гормона, откуда путем рассасывания гор­мон равномерно и длительно поступает в организм. Рассасывание таблет­ки эстрадиола продолжается 8—10 месяцев, а диэтилстильбэстрола — 2¹∕₂—3¹∕₂ месяца.

Техника имплантирования таблетки в подкожножировую клетчатку очень проста. Имплантирование производят при помощи троакара. Перед началом операции кожу живота в правой или левой гипогастральной об­ласти протирают спиртом и смазывают настойкой йода. В кожу на месте предполагаемого прокола вводят 0,5% раствор новокаина до образования «лимонной корочки». Конец троакара после прокола кожи под углом погру­жают на достаточную глубину в подкожножировую клетчатку, стержень троакара вынимают и нужное количество стерильных таблеток гормона помещают в канал троакара. Проталкивание таблеток в подкожножировую клетчатку делают при помощи стержня троакара и под контролем пальца, определяющего местоположение таблеток через брюшную стенку.

Дозы подсаживаемого гормона изменяют в зависимости от степени гормональной недостаточности. Обычно имплантируют 30—45 мг эстрадиола (2—3 таблетки) или 20—40 мг диэтилстильбэстрола (1—2 таблетки). Перед имплантированием таблеток диэтилстильбэстрола необходимо провести пробу на индивидуальную чувствительность к этому препарату (в течение 3 дней дают стильбэстрол в виде таблеток по 1 мг в день), так как у ряда больных диэтилстильбэстрол вызывает тошноту и рвоту. При заболевании печени и почек этот препарат противопоказан.

Обычно после имплантации гормона наступает длительное улучшение самочувствия, повышается работоспособность и прекращаются головные боли и ангионевротические симптомы.

Для развития половых органов и вторичных половых признаков одной подсадки недостаточно. Лечение гормонами нужно продолжать не менее 2—3 лет, сочетая с применением физиотерапевтических процедур, усили­вающих кровоснабжение органов малого таза.

Количество имплантируемых таблеток при повторных курсах лечения уменьшают соответственно клиническим показаниям.

Нередко через 2—3 месяца после первой же подсадки таблеток гормона у больной появляются периодические кровянистые выделения из матки. Иногда периодические выделения могут перейти в кровоте­чение.

В этих случаях целесообразно на фоне длительно действующего эст­рогена циклически применять внутримышечные инъекции прогестерона (по 5 мг в течение 6—8 дней).

После курса подсадок при наличии улучшения общего состояния мож­но перейти к циклической гормонотерапии.

Кристаллические водные взвеси гормона имеют свои преимущества, так как их вводят внутримышечно обыкновенным шприцем.

Действие димэстрола после однократной внутримышечной инъекции продолжается 30—45 дней. Доза препарата не должна быть ниже 24 мг (т. е. 2 ампулы).

Назначение как кристаллических водных взвесей гормона, так и дим­эстрола можно сочетать с циклическим применением прогестерона.

В результате длительного гормонального лечения у больных первой группы развиваются вторичные половые признаки, увеличиваются молоч­ные железы, появляется или усиливается рост волос на лобке и в подмы­шечных ямках, начинают развиваться половые органы. Самочувствие больных и работоспособность значительно улучшаются. Таким образом, гормональная терапия больных первой группы целесообразна, несмотря иа то что у них очень редко устанавливается нормальный спонтанный менструальный цикл.

Ко второй группе относятся больные с первичной амено­реей, но с развитыми половыми признаками, или больные, у которых от­сутствует правильный менструальный цикл с самого первого появления у них менструаций.

Среди таких больных встречаются молодые девушки и женщины, у которых период полового созревания совпал с неблагоприятными усло­виями жизни, с длительными изнуряющими заболеваниями, у которых фактически половое развитие задерживалось на несколько лет. До 19 лет подобные больные гормональному лечению не подлежат.

У некоторых больных гормональная функция половых желез нару­шилась в результате каких-либо неблагоприятных факторов, действовав­ших после периода полового созревания.

При функциональном обследовании второй группы больных обычно не находят резкой гормональной недостаточности, а иногда даже можно установить наличие слабого скрытого цикла (периодическое нагрубание молочных желез, ощущение болей внизу живота, появление и исчезнове­ние «симптома зрачка» и т.

При лечении больных второй группы длительное и непрерывное воз­действие эстрогенами не требуется. Наиболее эффективна циклическая гормональная терапия эстрогенами и прогестероном с учетом данных скрытого цикла. Дозы вводимых эстрогенных гормонов обусловливаются степенью гормональной недостаточности и обычно колеблются в пределах 100 000—300 000 ME в течение 15—20 дней. Для того чтобы избавить боль­ных от ежедневных инъекций гормона, удобнее применять препараты с пролонгированным действием — эстрадиол-дипропионат, диэтилстильб- эстрол-пропионат в масляных растворах (длительность действия после одной инъекции 6—7 дней) или водные взвеси мелких кристаллов гормона (длительность действия 12—15 дней).

Прогестерон вводят (после эстрогенов) в дозе 30—50 мг в течение 6—8 дней. Следующий цикл лечения начинают после того, как закончится мен­струальноподобная реакция.

Одновременно с гормонотерапией больной необходимо создать пра­вильный режим, рекомендовать занятия спортом. Диета должна быть пол­ноценной, богата белками и витаминами. Для получения стойкого эффекта лечение рекомендуют проводить в течение нескольких месяцев, постепенно снижая дозы эстрогенных гормонов.

Предложена также схема лечения, при которой введение эстрогенов продолжается 10—12 дней (по 5000 ME), затем 2—3 дня вводят эстрогены и прогестерон (5 мг) в одном шприце и заканчивают циклическую терапию ежедневным введением прогестерона по 5 —10 мг внутримышечно в тече­ние 6—8 дней. Циклическая гормонотерапия предложена не только как заместительная терапия, цель ее иная. Воспроизводя ритмические последо­вательные процессы, присущие менструальному циклу, повторяя искус­ственно циклические изменения в эндометрии и вызывая соответственно регулярные импульсы из матки в центральную нервную систему и гипофиз, пытаются усилить функцию яичников и добиться самостоятельных нор­мальных менструаций.

Однако длительная циклическая терапия все же не так часто дает успех. Возможно, что причиной этого является неспособность в ряде слу­чаев правильно определить причину поражения функции системы гипо­физ-яичник. По мнению же некоторых авторов, длительное введение эстро­генов извне подавляет гонадотропную функцию гипофиза и тормозит разви­тие фолликулов.

Замечено также, что если лечение эстрогенами проводили недолго (1—2 цикла), то после прекращения введения эстрогенов рост фоллику­лов и овуляция активируются. Это явление связывают с деятельностью гипофиза. Под влиянием эстрогенов, введенных извне, гормоны гипофиза блокируются, как бы накапливаются в нем, а после прекращения введе­ния эстрогенов выбрасываются в организм в большем количестве и более активно стимулируют функцию яичника. Такое явление носит название «rebound-феномена» (отраженного феномена). Принимая это во внимание, рекомендуют проводить лечение гормонами не более 1—2 месяцев, делая затем перерывы в лечении на такой же срок.

Прогноз в отношении больных второй группы значительно благопри­ятнее, чем в отношении больных первой группы. Менструальная функция у больных второй группы нередко налаживается.

К третьей группе относят больных со вторичной амено­реей. Женщины, имевшие в прошлом нормальный менструальный цикл, с последующей аменореей нуждаются в тщательном обследовании для выяс­нения причины заболевания. Возможность излечения зависит от тяжести нарушения гипофизарной и яичниковой функции. Так, редко излечивается аменорея, возникшая в результате хронического отравления или облуче­ния (при работе с радиоактивными веществами или рентгеновыми лучами).

Не излечивается послеродовая гипопитуитарная аменорея, возникаю­щая в результате некроза передней доли гипофиза при массивных крово­потерях в родах и родовом шоке (синдром Шигана). Послеродовая амено­рея, сочетающаяся с лактореей (синдром Чиари—Фраммеля), обусловлен­ная усилением гормональной деятельности эозинофильных клеток гипо­физа, как правило, излечивается самостоятельно в течение 3—8 лет после родов. Если это заболевание связано с опухолью гипофиза, то прогноз неблагоприятен.

Когда причиной понижения гонадотропной функции гипофиза, а сле­довательно, и функции яичника являются нервно-психические факторы, перемена климата, нарушение привычных условий среды, ожирение, прог­ноз более благоприятен.

Правильный режим, диета, общеукрепляющие меры в сочетании с свое­временно начатой циклической гормонотерапией довольно часто приводят к успеху уже через несколько месяцев. Перед началом лечения необходи­мо обследовать больную в течение месяца с целью установления скрытого цикла. Гормонотерапию следует проводить с учетом данных предваритель­ного динамического обследования больной.

Четвертую группу составляют больные, у которых вторич­ная аменорея протекает по типу раннего климакса, т. е. с ангионевроти­ческими симптомами. Причиной аменореи в таких случаях является диэн- цефало-гипофизарная или овариальная недостаточность. При обследо­вании этих больных обращает на себя внимание повышенное по сравнению с нормой выделение гонадотропных гормонов у большинства больных. Сле­довательно, функция гипофиза у данных больных не только не угнетена, а, наоборот, усилена.

Восстановление циклической деятельности яичников при помощи гормонотерапии у этих больных большей частью не удается.

Все же гормонотерапия приводит к значительному улучшению обще­го состояния и устранению ангионевротических симптомов, беспокоящих больную.

Больным четвертой группы целесообразно назначать эстрогенные гормоны с пролонгированным действием в небольших дозах, например по одной инъекции димэстрола через 2 месяца или инъекции эстрадиол­дипропионата по 1 мл через 5—7 дней, 4—5 инъекций.

В последние годы для лечения аменореи иногда применяют гонадо­тропные препараты, однако многочисленные наблюдения отечественных и зарубежных авторов над эффективностью лечения гонадотропинами до сих пор не дали определенных результатов. Применение гонадотропных гормонов теоретически обосновано при нарушениях менструального цикла, вызванных первичным поражением гипофиза и недостаточностью его функции. При поражении яичников лечение бесполезно.

В настоящее время применяют несколько видов гонадотропных пре­паратов:

1)       препараты гипофиза, так называемый фолликулостимулирующий гормон (ФСГ); этот препарат изготовляют из гипофиза животных и его активное начало не идентично гонадотропинам человека;

color=black face=Georgia>2)     гонадотропины, добываемые из сыворотки жеребых кобыл (СЖК) — фолликулостимулирующий гормон;

3)      хорионические гонадотропины, получаемые из мочи беременных женщин, обладающих преимущественно лютеинизирующим действием.

Желаемый терапевтический эффект, т. е. созревание фолликулов с последующей овуляцией, возможно получить при помощи последователь­ного введения ФСГ, а затем лютеинизирующего гормона. В настоящее время предложены многочисленные схемы лечения. При аменорее, причи­ной которой является недостаточная деятельность гипофиза, предлагают вводить внутримышечно в течение 10—14 дней по 400—500 ME ФСГ, за­тем 10 дней по 500 ME лютеинизирующего гормона. После перерыва в 10 дней курс лечения повторяют еще раз.

При благоприятном эффекте овуляция наблюдается на 1—2-й день смены гормонов, а менструация — на 7 — 10-й день после лечения.

Некоторые авторы рекомендуют вводить более высокие дозы, а имен­но по 2000—3000 ME ФСГ раз в 3 дня (всего 5 инъекций), а затемно 1500—2000 ME лютеинизирующего гормона (3—5 инъекций).

Введение ФСГ рекомендуют также контролировать появлением «симп­тома зрачка», после чего начинать введение лютеинизирующего гормона.

Однако лечение гонадотропными препаратами пока еще не нашло ши­рокого применения в клинике и находится в настоящее время в стадии изучения.

Гонадотропные гормоны являются белковыми соединениями; поэтому введение гонадотропинов, полученных от животных, вызывает местные или общие реакции и образование антител. Лечение подобными гормона­ми не должно продолжаться больше 2 циклов, так как в дальнейшем обра­зуются антитела и терапия не дает эффекта. При лечении гонадотропинами, полученными из мочи женщин, антитела не образуются и эффективность лечения выше.

Рост и созревание фолликула, а также овуляция зависят от влияния двух гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) и определенного взаимоотношения их. Для успеха терапии необходимо определение количества этих гормонов в организме больной, а также значение соотношения 2 фракций в гормональ­ных препаратах. Применение чрезмерно больших доз гонадотропинов мо­жет привести к образованию фолликулиновых или лютеиновых кист.

Особую группу больных с симптомом аменореи или олигоменореи сос­тавляют женщины с наличием вирильного гипертрихоза и повышенным количеством мужского гормона в организме. Необходимо кратко остановиться на вопросах обследования и лечения этих больных, которых довольно часто ошибочно лечат половыми гормонами. Аменорея или редкие, нерегулярные менструации у этих женщин возникают не из-за недостаточной продукции половых гормонов, а, наоборот, вследствие наличия в организме повышенных количеств стероидных гормонов (анд­рогенов яичника или андрогенов и эстрогенов надпочечника), которые тормозят правильную регуляторную деятельность гипофиза, что и ведет к нарушению менструального цикла. Кроме того, мужской гормон непо­средственно воздействует на матку и влагалище женщины. Повышенное образование андрогенов в организме женщины может быть связано с раз­личными патологическими состояниями. Гиперандрогенемия может воз­никнуть в связи с развитием гормональноактивных опухолей яичника, при склерозо-кистозных яичниках, опухолях коры надпочечника и при гипер­плазии коры надпочечника. Причиной возникновения гиперплазии коры надпочечника могут быть как нарушения в области гипоталамуса и гипо­физа, регулирующих работу надпочечника, так и нарушения метаболизма в связи с недостатком некоторых энзимов, необходимых для образования гормонов коры надпочечника. Так, при недостаточности некоторых фер­ментативных гидролаз страдает процесс образования гидрокортизона, когда вместо него образуются андрогены. Низкая концентрация гидрокор­тизона в крови вызывает повышение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофиза (система обратных связей), что приводит к ги­перплазии пучковой и сетчатой зон коры надпочечника и, следовательно, к еще более повышенному выделению андрогенных гормонов и эстрона.

Лечение больных с нарушением менструального цикла и вирильным гипертрихозом нужно проводить после точного установления диагноза и выяснения источника андрогенных гормонов. Обследование больных проводят по следующему плану.

1.        Определяют выход 17-кетостероидов в моче (метаболитов андроген­ных гормонов). В норме в сутки с мочой выделяется примерно 10 —18 мг 17-кетостероидов (по методу Келлоу). Высокие показатели количества 17-кетостероидов (80 мг и выше) указывают на наличие опухоли коры над­почечника. Диагноз уточняют обследованием области надпочечника: при производстве пневморетроперитонеума находят опухоль и смещение почки. Следует помнить, что в отдельных случаях при опухолях надпочеч­ника может быть и небольшое повышение количества 17-кетостероидов.

2.       Для установления источника повышенного выхода 17-кетостерои- дов до 20—40 мг в сутки производят так называемую кортизоновую пробу, заключающуюся в том, что в течение 5 дней больной вводят внутримышеч­но по 100 мг кортизона в сутки. В дни введения кортизона, а также 2 дня после этого ежедневно проверяют количество 17-кетостероидов в суточной моче. Кортизоновая проба основана на том, что при введении кортизона угнетается секреция АКТГ гипофизом, в связи с чем кора надпочечника вырабатывает меньше андрогенного гормона и количество 17-кетостероидов 19 руководство по акушерству

в моче уменьшается. Если источником андрогенных гормонов является яичник или опухоль коры надпочечника, то количество 17-кетостерои- дов в моче почти не изменяется, так как АКТГ не оказывает влияния на секрецию гормонов яичника и автономной опухоли коры. Понижение вы­хода 17-кетостероидов при кортизоновой пробе позволяет поставить диа­гноз гиперплазии коры надпочечника.

3.       Опухоль яичника устанавливают на основании проведения иссле­дований, указанных выше, данных бимануального исследования и куль- доскопии или пневмоперитонеума. Иногда приходится прибегать к проб­ной лапаротомии. Опухоли яичника и надпочечника требуют оперативного лечения. При склеро-кистозных яичниках производят операцию клиновид­ного иссечения, что часто дает полное излечение.

При гиперплазии коры надпочечника лечение половыми гормонами противопоказано по той причине, что их введение еще больше будет тор­мозить деятельность гипофиза. Введение же кортизона таким больным при­ведет к нормализации всей сложной цепи нарушений: 1) восполнит недоста­точность собственного гидрокортизона; 2) подавит избыточную секрецию АКТГ; 3) устранит тем самым гиперплазию корье надпочечника, а следова­тельно, и повышенную выработку андрогенов и эстрона; 4) приведет к растормаживанию подавленной секреции гонадотропных гормонов вслед­ствие снижения количества стероидных гормонов; 5) нормализует яични­ковый цикл вслед за нормализацией деятельности гипофиза.

Дозу кортизона устанавливают индивидуально для каждой больной с таким расчетом, чтобы уровень 17-кетостероидов в суточной моче был в пределах нормы (начать лечение можно с дозы 25 мг в сутки).